Fiecare celulă din corpul dumneavoastră se bazează pe comunicarea precisă cu alte celule pentru a funcționa corect. În centrul acestui proces se află comutatoarele moleculare care activează și dezactivează semnalele de comunicare din organism. Aceste molecule sunt actori-cheie în sănătate și boală. Un astfel de comutator molecular este reprezentat de kinazele receptorilor cuplați la proteinele G sau, pe scurt, GRK-uri.

De la vedere la funcția cardiacă și creșterea celulară, GRK-urile joacă un rol vital în menținerea echilibrului fiziologic. Atunci când nu funcționează corect, ele pot contribui la apariția bolilor cardiovasculare, a bolilor inflamatorii precum artrita reumatoidă și scleroza multiplă, a bolilor neurodegenerative precum Alzheimer și a mai multor tipuri de cancer.

Implicarea lor într-o gamă largă de boli face din GRK-uri o țintă atractivă pentru medicamente. Aproximativ 30-40 % din toate medicamentele aflate în prezent pe piață se concentrează pe aceste proteine. Cu toate acestea, conceperea de medicamente care să vizeze selectiv anumite GRK-uri este o sarcină dificilă. Deoarece acestea sunt similare din punct de vedere structural între ele și cu alte proteine, moleculele care se leagă de o GRK ar putea să se lege și de multe alte enzime și să provoace efecte secundare nedorite.

O mai bună înțelegere a modului în care GRK-urile interacționează cu țintele lor poate ajuta cercetătorii să dezvolte medicamente mai bune. Prin urmare, activitatea mea în cadrul Laboratorului Tesmer de la Universitatea Purdue se concentrează pe descoperirea mai multor informații privind structura GRK-urilor.

Ceea ce știu cercetătorii despre structura GRK-urilor a avansat semnificativ în ultimele două decenii, dezvăluind mecanismele complexe prin care acestea funcționează.

Capacitatea de a privi fizic proteinele este extrem de utilă pentru dezvoltarea medicamentelor. A vedea structura unei proteine este ca și cum te-ai uita la un puzzle - poți găsi piesa lipsă cunoscându-i forma. În mod similar, cunoașterea formei unei proteine îi ajută pe oamenii de știință să conceapă molecule care se integrează perfect în ea, făcând medicamentele mai eficiente.

GRK-urile sunt formate din mai multe module, sau domenii, care îndeplinesc un anumit scop. Împreună, aceste module se reunesc într-o structură asemănătoare cu un Pac-Man cu coadă de cal.

Domeniul kinazei - Pac-Man - este centrul catalitic în care proteina își îndeplinește sarcina principală: adăugarea unei grupări fosfat la țintă pentru a-i controla activitatea. Acesta are două subdomenii - un lob mic și unul mare - conectate de o balama care se poate deschide și închide. Ca Pac-Man, acest domeniu se închide în jurul reactanților și se redeschide pentru a elibera produsele.

Domeniul RH - coada de cal - stabilizează domeniul kinazei. Acesta ghidează și ancorează GRK la proteina țintă.

Oamenii au șapte GRK-uri, fiecare specializat pentru diferite țesuturi și funcții și fiecare unic în structură. Unele reglează vederea, în timp ce altele afectează creierul, rinichii și funcțiile imunitare, printre altele. Diferențele lor structurale dictează modul în care acestea interacționează cu țintele lor, iar înțelegerea acestor distincții este esențială pentru conceperea medicamentelor care pot viza selectiv fiecare dintre ele.

În 2003, cercetătorii din laboratorul în care lucrez au descoperit prima structură cunoscută a unei GRK - în special GRK2, care este implicată în funcțiile inimii și în proliferarea celulară - prin utilizarea unei tehnici numite cristalografie macromoleculară. Aceasta a implicat bombardarea unui eșantion de GRK2 cu raze X și urmărirea locului unde acestea ricoșează pentru a determina unde se află fiecare atom al proteinei.

Prin determinarea modului în care sunt dispuse cele trei module ale GRK2 și a locului în care se leagă moleculele țintă, eu și colegii mei putem concepe medicamente care interacționează puternic cu GRK2.

De exemplu, în 2012, unul dintre colegii mei a descoperit că antidepresivul Paxil poate inhiba GRK2. Pentru a valorifica această descoperire, echipa noastră a proiectat medicamente cu forme similare Paxilului pentru a le identifica pe cele care inhibă eficient și selectiv GRK2. Scopul a fost de a dezvolta tratamente care ar putea viza boli legate de GRK2, cum ar fi insuficiența cardiacă și cancerul de sân, fără a interfera cu alte proteine, minimizând astfel efectele secundare.

După ce am determinat cum arată Paxil atunci când este legat de GRK2, am proiectat o serie de compuși derivați care se potrivesc mai bine în situsul activ al GRK2 - piesele de puzzle lipsă. Unii dintre acești compuși au fost capabili să blocheze mai bine GRK2 în comparație cu Paxil, îmbunătățind capacitatea celulelor musculare cardiace de a se contracta. Deși cercetarea se află încă în stadiu incipient, constatările noastre sugerează că acești compuși ar putea fi utilizați pentru a trata insuficiența cardiacă.

O piesă importantă care lipsește din poveste este cum arată GRK2 atunci când este legat de ținta sa principală în celule. Aceste complexe proteice își schimbă foarte mult forma, ceea ce face ca metodele tradiționale de imagistică să fie foarte dificile.

Cu toate acestea, progresele recente în domeniul imagisticii au făcut posibilă determinarea structurii acestor molecule. Microscopia electronică criogenică, sau crio-EM, îngheață rapid proteinele și le bombardează cu electroni pentru a le capta structura. Aceste studii au dezvăluit până acum cum arată GRK1 și GRK2 atunci când sunt legate de două proteine țintă diferite, oferind informații esențiale despre modul în care funcționează.

Munca mea se concentrează pe descoperirea modului în care funcția GRK2 este diferită de GRK1.

Aceste proteine joacă roluri fiziologice diferite - GRK1 reglează în principal vederea, în timp ce GRK2 este implicată în funcția cardiacă și proliferarea celulară. Identificarea diferențelor structurale ale diferitelor GRK-uri va ajuta cercetătorii să conceapă medicamente care vizează doar GRK-ul de interes, prevenind astfel efectele secundare.

Prin combinarea tehnicilor imagistice de ultimă oră cu decenii de cercetare, oamenii de știință din laboratorul meu și alții speră ca într-o zi să deblocheze întregul potențial terapeutic al GRK-urilor, oferind tratamente precise pentru o gamă largă de boli.

  Fiți la curent cu ultimele noutăți. Urmăriți DCMedical și pe Google News

Te-a ajutat acest articol?

Urmărește pagina de Facebook DCMedical și pagina de Instagram DCMedical Doza de Sănătate și accesează mai mult conținut util pentru sănătatea ta, prevenția și tratarea bolilor, măsuri de prim ajutor și sfaturi utile de la medici și pacienți.